O jogador é um caçador de tesouros que acredita ser o descendente do famoso explorador Sir Francis Drake. Para restabelecer o justo legado da família, ele decide partir em busca do tesouro perdido de El Dorado que, de quebra, o fará bastante rico. A mecânica é dividida basicamente em três componentes: travessia de terrenos, tiro e combates mano-a-mano. A aventura começa na costa do Panamá, mas os cenários passam ainda pela selva amazônica, por uma colônia espanhola abandonada, um tempo pré-Inca, entre outros. É o suficiente para dez a 12 horas de jogatina, provavelmente com alguma pitada de romance. Uma vez na floresta, por exemplo, os movimentos do protagonista lembram muito títulos como Tomb Raider e Prince of Persia, dependurando-se parapeitos para conseguir acesso a lugares mais altos e até mesmo andando vagarosamente por tábuas, afim de evitar uma fatal queda - neste caso, o Sixaxis é usado para manter o equilíbrio. Quando Drake executa um movimento mais admirável, a câmera mostra o feito novamente, sob um ângulo cinematográfico e em slow motion. Nas cenas de ação, com um arsenal que inclui AK-47, escopeta e granadas, a melhor opção é visualizar tudo através de uma câmera posicionada acima do ombro, que lembra muito o estilo de Gears of War. Já nas cenas de luta, há movimentos contextuais para derrubar o inimigo logo de cara. Em termos de visual, o destaque fica mesmo para o protagonista Nathan Drake, que recebeu mais de três mil animações. Mais notável ainda é o fato de que, uma vez começado o jogo, não há mais qualquer carregamento.